Une nouvelle avancée sur la maladie des enfants de la lune

Depuis 20 ans, la maladie des enfants de la lune est considérée par la communauté scientifique comme une « maladie de la réparation de l'ADN ». La molécule d’ADN, également connue sous le nom d’acide désoxyribonucléique, se trouve dans toutes nos cellules. C’est le « plan détaillé » de notre organisme aussi appelé code génétique : il contient toutes les informations nécessaires au développement et au fonctionnement du corps. Dans le cas de la maladie des enfants de la lune, les cellules, très sensibles aux rayons ultra-violets, sont incapables de réparer les lésions qu’elles subissent  à leur ADN après une exposition à la lumière. Elles participent alors au processus de réplication de l’ADN en étant toujours endommagées. Cela entraîne une altération de l’ADN, qui ensuite explique notamment l’apparition de cancers. Ces perturbations peuvent résulter, entre autres, d’une mutation de la protéine XPC, connue pour son rôle dans la reconnaissance et la réparation des lésions UV.

Déterminer le rôle d'XPC

« Mais cette défaillance de réparation n’est pas suffisante pour expliquer les autres symptômes comme le vieillissement accéléré ou les infections », souligne Frédéric Coin, chef d’équipe responsable de cette recherche. En 2012, Nicolas Le May, également membre de l’équipe, montre qu’au-delà d’un défaut de réparation, il y a également une défaillance de la transcription. Ce mécanisme de copie de l’ADN en ARN est essentiel dans l’expression des gènes. L'ARN, ou acide ribonucléique, est une molécule proche de la molécule d'ADN. L'ARN est présent dans toutes les cellules de l'organisme, qui en ont besoin pour produire des protéines.

L’équipe cherche alors à établir le lien entre le facteur XPC et le mécanisme de transcription. En séquençant des parties de génomes qui se lient à XPC dans des cellules non-endommagées, les chercheurs remarquent que la protéine XPC est majoritairement localisée sur les régions dites promotrices. Ce sont de courtes séquences d'ADN qui en contrôlent l'expression, notamment en régulant sa transcription.

« C’est notre premier indice dans la compréhension du rôle d’XPC : elle doit donc participer à l’expression des gènes. Mais il faut aller plus loin pour comprendre réellement sa fonction. », poursuit Frédéric Coin. Les chercheurs se tournent ensuite vers la chromatine, la substance servant à créer les chromosomes. Pour expliquer son rôle, Frédéric Coin aime utiliser la métaphore de la pelote de laine : «  on peut imaginer la chromatine comme une pelote de laine. Elle se desserre et se rétracte pour laisser certains gènes visibles et d’autres non. Comme une sorte de maille filtrante. » Pour qu’un gène s’exprime, la maille doit être lâche autour de lui, le mécanisme qui permet ce relâchement est appelé le « remodelage », dont l’acétylation en constitue une modification chimique importante.

De la protéine à la transcription de l'ADN

Dans les tests de l’équipe de l’IGBMC, à chaque fois qu’XPC est absente d’une cellule : il y a un défaut d’acétylation. Le puzzle se précise. Les chercheurs connaissent les protéines impliquées dans l’acétylation : il s’agit notamment d’ATAC, un groupe de plusieurs protéines. Ils observent alors la présence d’une interaction entre ATAC et XPC. Lorsque XPC n’est pas là, le complexe de protéine ATAC n’arrive plus jusqu’aux zones promotrices et l’acétylation n’a pas lieu.

Reste une dernière question : pourquoi XPC vient elle reconnaître ces régions promotrices alors qu’elles ne comportent pas de lésions ? L’équipe strasbourgeoise étudie alors ces zones et découvre la présence d’un site hébergeant la protéine E2F1. Cette dernière attire systématiquement XPC. La boucle est bouclée pour Frédéric Coin : XPC a un rôle de pont entre les zones promotrices et les protéines responsables de l’acétylation. Dans les cas où XPC est mutante, elle ne remplit plus ce rôle de pont et les patients présentent alors des défauts de transcription.

Léa Fizzala, le 13/07/2018